Science：癌症免疫疗法另行靶点——VISTA

虽然本机必需强大的上皮细胞来对抑制作用病菌，但免疫细胞也必须操控这种催化的强度，以免对健康组织起来造成后果。在过去10年里，英美两国化学家Randolph Noelle博士设计团队仍未挖掘成了许多被免疫细胞用来“缓和”上皮细胞的分子结构。不过，尽管这些被称之为“负特性性原位闭环突变”的分子结构通常是坏处的，能够通过闭环T蛋白质对诱发的上皮细胞来受到限制诱发的的发展，但它们也时会像“煞车”一样受到限制免疫细胞对癌蛋白质的还击。VISTA就是这类负特性性原位闭环突变里的一种, 在胃癌免疫抑制作用里起着关键抑制作用作用。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被挖掘成的其它在活化的T淋巴蛋白质上坚称的负特性性原位闭环突变有所不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上坚称的抑制作用特性性抑制作用原。在此之后仅有事实表明，敲除VISTA基因时会大幅上调T蛋白质介导的抑制作用抵抑制作用能够。

在1年末17日简介刊成于Science时尚杂志上的一项深入研究里，Noelle博士设计团队促使调查了VISTA在维持naïve T蛋白质梦魇和施用方面的特性[1]。

深入研究挖掘成，VISTA的基因缺陷时会避免naïve T蛋白质亚群的重新分布：梦魇（不活动）亚群非常大减少，遗忘样基因表达T蛋白质亚群增加。在缺乏固有VISTA坚称的意味着，naïve T蛋白质在微小基因和基因表达水振观感为时会对T蛋白质抑制作用原和蛋白质突变刺激造成了更强的自发。VISTA基因缺陷或用抑制作用原绕过VISTA时会避免免疫特异特性性T蛋白质非常大扩增以及施用特性性提高。不过，在上皮细胞状况下，VISTA在免疫特异特性性T蛋白质上的坚称提高，其受到限制 naïve T蛋白质自发的能够时会消失。深入研究者们认为，这些挖掘成表明，VISTA是naïve T蛋白质一个与众有所不同的负特性性原位抑制作用原。

Noelle博士坚称，VISTA确实是闭环胃癌和诱发缺陷营养不良里上皮细胞一个MVP的各种因素。就像其它负特性性原位闭环突变一样，在胃癌里绕过VISTA确实时会提升宿主造成了抑制作用特异特性性上皮细胞的能够。

事实上，目前，仅有靶向VISTA的抑制作用剂进入医学深入研究下一阶段，如CA-170。

CA-170是一款可选择特性性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子结构双重拮抑制作用剂。根据其共同开发商之一Curis该网站介绍，VISTA与PD-L1具有类似于的结构，两者都是T蛋白质特性的有效抑制作用突变。在此之后仅有动物深入研究表明，PD-1/PD-L1相互抑制作用作用以及VISTA的共同绕过可更佳某些仿真里的抑制作用催化[2]。医学前数据资料显示，CA-170在多种仿真里观感成了类似PD-1或VISTA抑制作用原的抑制作用抑制作用作用，且病毒学深入研究证明其是安全特性性的。

2年末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机深入研究，在约240例非点状非小蛋白质肺脏癌(nsNSCLC)病变里指标CA-170共同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊成CA-170病人多种类型（包含nsNSCLC）病变的IIa期“篮子深入研究”的医学数据资料。深入研究结果显示，与各种PD -1/PD-L1抑制作用原远比，CA-170在nsNSCLC病变里显示成了较佳的可靠特性性和有效特性性。数据资料赞成CA-170有确实视作nsNSCLC的病人可选择。

除了小分子结构CA-170，Curis还在本年1年末从ImmuNext的公司获得了共同开发和商业化用于胃癌病人的VISTA抑制作用原的独家全球权利，包含ImmuNext的领先化合物CI-8993（在此之后为JNJ-61610588）——一款处于医学下一阶段的VISTA单抑制作用。

CI-8993原本由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen启动时了CI-8993的医学深入研究，在Ia期试验里指标其病人晚期实体瘤的可靠特性性、药代物理和药效学。深入研究动员了12例病变，其里1例病变成现了与蛋白质突变获释症候群方面的剂量受到限制副抑制作用作用。之后，Janssen可选择中止深入研究，ImmuNext重新获得了对CI-8993的操控权。根据简介的协议，Curis著手在2020年重新启动时CI-8993的Ia/Ib期深入研究。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），较早于2011年3年末由Noelle博士设计团队挖掘成。刊成于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的论文揭示，VISTA是负闭环T蛋白质催化的一种新型免疫闭环分子结构，确实在诱发的的发展以及胃癌免疫监视里把握着抑制作用作用[3]。年末7年末，哈佛大学展室振任教设计团队在The Journal of Immunology时尚杂志上刊成的一项深入研究称，他们挖掘成了PD-1H（之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在人血液多种组织起来（包含脾脏、心脏、大脑、肺脏、肌肉、消化道、睾丸等）里以及肝脏蛋白质表面会广泛坚称[4]。

直至，陆续有与VISTA（PD-1H）方面的深入研究刊成。两三年前，思坦维在共同开发PD-1抑制作用原的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环分子结构，并启动时方面抑制作用原的开发设计。然而，由于在此之后以前从未鉴定成VISTA（PD-1H）的金属离子或抑制作用原，针对该各种因素的抑制作用剂开发设计文书工作受到了一定的促使。不过，近两年，化学家们美联社了一些方面成果。例如，2018年9年末，来自R&D Systems的公司的深入研究人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA途径抑制作用全人类T蛋白质特性[5]。而2019年10年末，来自BMS的设计团队在一篇Nature论文里揭示，VISTA（PD-1H）在酸特性性pH状况下（如微生态系统里一样）可选择特性性地参与和抑制作用T蛋白质，而VISTA胞外域大块的多个谷氨酸(histidine)氨基酸介导其与粘附和共抑制作用抑制作用原（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择可抑制作用磷脂金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。深入研究还证实，在酸特性性生态系统下可选择特性性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互抑制作用作用的抑制作用原足以在血液逆转VISTA介导的免疫抑制作用[6]。

除了这些挖掘成，展室振任教及其合作者本年1年末在PNAS时尚杂志上刊成了一项极为重要成果，揭示了全人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点深入研究了VISTA(PD-1H)有所不同之处结构对其特性的成就，这些挖掘成对以前的抑制作用剂开发设计具有极为重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该时会日渐受关注，且是一个倒是的各种因素。前期深入研究显示，靶向VISTA（PD-1H）的抑制作用原结合位点有所不同确实时会带来几乎相反的两种结果，一种是基因表达VISTA（PD-1H）抑制作用上皮细胞，另一种是抑制作用VISTA（PD-1H）基因表达上皮细胞。对VISTA（PD-1H）金属离子或抑制作用原的交往日渐清晰将有利于后续的抑制作用剂开发设计。确实该各种因素最终能不会中药材，要取决于能否筛选成“合适的抑制作用原”。尽管目前这一课题还有很多从未被发现，但由于VISTA（PD-1H）抑制作用原既有病人诱发缺陷营养不良的潜力（补充：展室振任教设计团队2019年12年末刊成在Science Translational Medicine上的一篇深入研究挖掘成，给红斑狼疮仿真人血液施用PD-1H激动特性性抑制作用原后，人血液不仅得病会有，指甲营养不良也得以缓和[8]），也有抑制作用的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的各种因素。

方面论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样中空特性性癌里cyclin+D1、p27、Ki67坚称的深入研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 展室振设计团队连发两文美联社PD-1H免疫抑制作用途径在诱发病里的抑制作用作用